海洋生物医药生物市场分析及海洋抗肿瘤药物市场分析

海洋抗肿瘤药物市场分析

一、抗肿瘤药物市场分析

1、抗肿瘤药物市场需求

我国抗肿瘤药物行业发展可以分为三个阶段：20世纪70年代以前处于探索阶段;70年代后期到20世纪末，处于起步阶段，其研究内容主要涉及天然抗肿瘤活性物质的开发，寻找新的药物作用靶点，运用新技术、新方法深入探讨抗肿瘤药物的分子作用机制等，内容大多针对难治性实体瘤，如肝癌、肺癌和鼻咽癌等;进入21世纪，我国抗肿瘤药进入产业化阶段，但主要以仿制药为主，现阶段，国内部分企业正在逐步实现性仿制到原研的角色转换。

目前我国抗肿瘤药物行业发展主要呈现以下特点：第一，植物药成分类和靶向抗肿瘤物占据半壁江山;第二，在国内抗肿瘤药物市场分布上，外企和本土企业在产品类别上有所差别，国内抗肿瘤药物审生产企业主要以细胞毒素类为主，而国外企业在国内销售的产品主要为靶向抗肿瘤药。

除了发展中国家与新兴工业国家的癌症发病率在增加之外， 以美国为首的西方发达国家的癌症发病率同样居高不下。同时，单克隆抗体、激酶抑制剂等新型抗癌药物持续推向市场，助推抗癌药物市场快速扩张。尽管有一些重磅药品面临专利悬崖的困境，但由于各大药企热衷于肿瘤药物研发，后续产品及时补充，使得抗肿瘤药物在疾病治疗领域将继续占据绝对优势。

抗肿瘤药物市场最显著的特点是品种繁多，作用机理、适用症及临床使用中有较强的针对性和差异性。临床上常用的抗肿瘤药物已近百种，主要分为抗代谢药、抗肿瘤激素类、抗肿瘤抗生素、植物碱及其衍生物类、烷化剂等。肿瘤治疗具有特殊性，患者需要全程接受科学正规治疗以延缓肿瘤进展或防止肿瘤复发，因此发病率升高、死亡率降低意味着患者长期治疗的概率增加，导致对治疗药物的需求增加，未来十年全球抗肿瘤药物的市场空间依然很大。

2008 年至 2018年间我国抗肿瘤药物的市场规模稳步增长，市场规模由 289.86 亿元增长到1447.42 亿元，复合增长率为 18.83%。

2、抗肿瘤药物市场规模

图表：2016-2018年我国抗肿瘤药物市场发展规模

数据来源：中研普华

二、海洋抗肿瘤药物市场分析

1、海洋抗肿瘤药物生产企业

中国海洋大学兰太药业有限责任公司

公司有5个固体制剂品种，10个注射制剂品种和7个原料药品种，共22个品种24个规格。另外，由中国海洋大学药物研究所研发的治疗心脑血管疾病的国家一类新药“D—聚甘酯”和治疗艾滋病的国家一类新药“聚甘古酯”已经国家SFDA批准进入二期临床实验，是我国具有自主知识产权的国家一类海洋创新药物。同时，公司为了升级换代，开拓创新，以科学发展观为指导，走科学发展之路，已与两家药物研发公司合作，拟注册申报治疗白血病的白消安注射液和具有专利技术的抗肿瘤药物——盐酸吉西他滨等品种。

2、海洋抗肿瘤药物市场现状

(1)海洋抗肿瘤药物作用机制

1、增强和调节机体免疫功能

海洋多糖抑制肿瘤的效果，—般认为主要与免疫促进作用有关，通过提高生物机体对肿瘤细胞的防御能力和增强宿主免疫系统的功能来实现的。

1.1激活巨噬细胞

海带中的岩藻多糖能抑制VEGF165与细胞表面受体的结合从而抑制肿瘤血管的生长，有明显的抗肿瘤作用，起抗肿瘤作用与岩藻的硫酸化程度有关。研究者从紫赔贝中酶解提取的多糖具有显著提高脾脏巨噬细胞吞噬指数，增强淋巴细胞和淋巴结巨噬细胞酸性酯酶的活性。研究者从红藻得到一种能提高小鼠巨噬细胞活性的水溶性多糖，经酶降解的组分可提高脂肪巨噬细胞的数量，增强巨噬细胞的吞噬活性和清除氧自由基的能力。

1.2 激活T细胞和B细胞

牡颇(Oyster)中提取的多糖能够提高总T细胞白分比和T辅助细胞百分比，并使得辅助细胞与T抑制细胞比值明显增高，对有丝分裂原引起的T淋巴细胞增殖ConA及B淋巴细胞增殖LPS也有明显的增强作用，从而对整个免疫系统均有正向调节作用。

1.3 激6活NK细胞

研究者从硬壳蛤中提取出多糖化合物-蛤素，它在体外能抑制Hela细胞的生长，并增强NK细胞活性。嗜盐隐杆藻胞外多糖能显著提NK细胞杀伤活性及淋巴细胞分泌IL-2的水平等。

2、抗氧化、抗自由基损伤

鲨鱼软骨酸性多糖能有效保护DNA免受自由基引起的损伤，阻止自由基连锁反应的启动和蔓延，终止了自由基反应过程，防止发生癌变。研究者表明海带提取物和褐藻糖可增加某些抗氧化酶的活性，减少自由基的产生.

3、抗突变与恢复细胞间通讯

海洋多糖可通过改变细胞形态，使癌细胞DNA缺损和恢复细胞间通讯来产生抗肿瘤作用。螺旋藻多糖能显著提高用Co-r射线照射NIH雄性小鼠的骨髓细胞PCE/NCE比率，还能增强辐射引起DNA损伤的切除修复活性和程序外DNA合成(UDS)。

4、诱导癌细胞凋亡

羊栖菜多糖能阻止SGC-790人胃瘤癌细胞内G0/G1期进入S期，升高癌细胞调亡指数及诱导肿瘤细胞野生型P53水平的增加而抗癌。壳聚糖在抑制膀胀癌、急性粒细胞白血病删细胞生长的同时，又使G0/G1细胞比值明显上升，引起癌细胞调亡。GA3P是由海洋微藻产生的胞外多糖，它能诱导人白血病K562细胞凋亡，在体外实验中，GA3P对人类肿瘤细胞有明显的细胞毒作用。

5、改变肿瘤细胞膜流动性

通常肿瘤的发生，会伴随着细胞膜流动性的变化。海嘧啶是一种中西药复方抗癌制剂，其中含有海洋多糖。研究者表明海嘧啶能降低小鼠红细胞膜的微粘度，使膜的流动性升高，调整机体红细胞免疫功能，使跨膜信号传递通路恢复正常，提高对肿瘤细胞的杀伤能力。昆布多糖能稳定细胞膜，维护细胞膜的完整性从而阻止肿瘤细胞的浸润和转移。

6、直接作用于肿瘤细肋

壳聚糖可使人结肠癌Lovo细胞核碎裂、固缩、染色质聚集。其原因可能是肿瘤细胞表面比正常细胞表面带有更多的负电荷，而其与带正电荷的壳聚糖结合历直接抑制了癌细胞的增值。研究者从海洋Pseudom onas SP.WAK-1菌株的培养液中分离和纯化的硫化多糖B-1，对人类肿瘤细胞具有细胞毒性，对中枢神经肿瘤和肺部肿瘤细胞系尤其敏感。

7、破坏DNA、RNA合成

研究者研究发现岩藻-半乳多糖硫酸酪对人肺癌NKM和肝癌SMMC细胞体外增殖具有显著的抑制作用，并且对卡铂抑制NKM、SMMC癌细胞的增殖有增效作用;放射性同位素标记检测显示FGS剂量依赖性抑制该两株癌细胞生物大分子前体物TdR、UR和Leu的掺入，表明DNA、RNA和蛋白质合成受到FGS的抑制。

(2)海洋抗肿瘤药物来源现状

海洋中蕴藏着大量的资源，海洋生物生活在一个具有一定水压，较高盐度，较小温差，有限溶氧，有限光照的海水化缓冲体系中。由于特殊的生活环境，导致海洋生物体内多糖的合成过程与陆地生物不同，并产生许多结构新颗作用特殊的话性多额，使其具有显著的药理稳定性和保效性，如调节免疫.诱导肿瘤细胞凋亡等，且毒副作用弱，已成为新药开发的主耍方向之一。

(3)海洋抗肿瘤药物研发现状

海藻表面生活菌Flawbacterium ugliginorinactan MP-55产生的，主要由葡萄糖、甘露糖和素角藻糖组成的中性杂多糖marinactan能抑制小昆虫肉瘤-180细胞的生长。研究者等发现螺旋藻多糖对肿瘤细胞存在周期特异性，能使癌细胞DNA损伤，抑制了Hela细胞的增殖。鲨鱼软骨多糖对C57BL/6J小鼠的B16黑色素瘤经血迈进行肺转移有明显抑制作用。研究者发现低分于壳聚糖可显著降低偶氮甲烷类致癌物诱导的结肠癌病交(异常隐窝灶)的形成，能抑制肝癌、宫颅窟、白血病、S180与艾氏脂水癌及结肠癌Lovo等多种癌细胞的生长。

海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用，科学家预言，最有前途的抗癌药物将来自海洋。

①现已发现海洋生物提取物中至少有10%具有抗肿瘤活性;

②美国每年有1500个海洋产物被分离出来，1%具有抗癌活性;

③目前至少已有10个以上海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。

扩大海洋生物的活性筛选，继续寻找高效的抗癌化合物，直接用于临床或作为先导物进行结构改造，开发新的高效低毒的抗癌成分，将成为海洋抗癌药物研究的发展趋势。

发展趋势

海兔毒素类海兔毒素(dolastatins)是从印度洋的耳状截尾海兔中先后分离到18种微量的抗肿瘤活性成分,均为多肽类,命名为dolastatin1～18。海兔毒素类化合物能抑制微管聚合，并促进其解聚，干扰肿瘤细胞的有丝分裂，并对多种癌细胞有诱导凋亡作用，是一类新型的海洋生物来源的细胞生长抑制剂。海兔毒素10(dolastatin10,1)是1987年从海洋生物Dolabellaauriculara中提取分离得到的。

海兔毒素10确切的作用机制及温和的毒性反应很有可能使其成为联合用药的首选。目前dolastatin15和dolastatin10已完成全合成，dolastatin15的合成衍生物LU-103793正在美国进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。药理作用构成氨基酸:2苔藓虫毒类苔藓虫素1是从总和草苔虫Bugulanetitina中分离得到的第一个具有抗癌活性的大环内酯类化合物。

研究表明，

①苔藓虫素1能竞争性抑制佛波醇酯(一种肿瘤助长剂)与PKC的结合;

②苔藓虫素1能使Bax/Bcl-2的比例明显增加而促进细胞凋亡;

③另外，它还具有免疫调节、促进血小板聚集、促进血细胞生成等功能。

草苔虫内酯Bryostatin1-19药理作用ProteinkinaseC3膜海鞘素类膜海鞘素类是从Trididemnumsolidum中分离出来的一种环状缩肽。

①膜海鞘素B(DB,10)能够抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，

②而且能诱导细胞调亡，并极有可能成为治疗白血病的化疗药物。脱氢膜海鞘素B是DB的二级代谢产物，它能抑制DNA和蛋白质的合成;

③阻滞细胞G1/G2期的循环，

④特别是它能抑制鸟氨酸脱羧酶(肿瘤形成和生长过程中的一种关键酶)，

⑤抑制白血病细胞血管内皮生长因子(VEGF)的表达，

⑥阻断其受体(flt21)的自分泌环，目前本品用于治疗实体瘤和NHL的I期临床试验正在进行。

药理作用

4ecteinascidin-743(ET-743)ecteinascidin类是从被囊动物Ecteinascidiaturbinata中得到一系列四氢异喹啉生物碱。

①ET743能减慢细胞从G1/G2期的转化，使细胞周期停滞在G2期，

②抑制DNA的复制，最终导致非p53蛋白依赖性细胞凋亡，

③它还能抑制多药耐药(MDR1)基因的激活并能与微管结合。

目前ET-743作为二线药物与传统治疗方法结合的III期临床试验正在设计中，很有可能成为正式临床应用的第一个海洋抗癌药。IsoquinolineBenzo[c]pyridineecteinascidin-743(ET-743)5kahalalideFkahalalideF是从软体动物Elysiarufescens提取分离的一类含有环状缩氨酸的肽类物质。kahalalideF是通过非凋亡性细胞死亡程序诱导细胞死亡的，并不阻滞细胞循环和降解DNA。目前，本品用于治疗实体瘤的II期临床试验正在进行中，尚未见有血液学毒性的报道。细胞凋亡的途径主要有两条，一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase、一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase。kahalalideF。

(4)海洋抗肿瘤药物研发进展

1.1通过改变BCL-2/BAX比率诱导肿瘤细胞凋亡

BCL-2家族成员包含促凋亡因子和抗凋亡因子两类,肿瘤细胞的凋亡取决于BCL-2家族成员间的平衡,BCL-2和BAX是抗癌药物的重要靶点。在线粒体途径的凋亡过程中,BCL-2家族中至少有18个促/抗凋亡蛋白参与。此外,这些蛋白因子可能产生直接或间接的拮抗或协同作用。BAX作为BCL-2家族中的促凋亡成员,可以通过调节线粒体功能影响肿瘤细胞凋亡。已发现了多种海洋化合物可以通过调节BCL-2家族成员间的平衡诱导细胞凋亡。从海洋无脊椎动物苔藓虫Bugulaneritina中获得了多种具有大环内酯结构的化合物bryostatins。Bryostatin1不仅可以激活蛋白激酶C(PKC),还能通过线粒体途径诱导细胞凋亡。Bryostatin1上调凋亡因子BAX表达,下调抗凋亡因子BCL-2表达,导致BAX/BCL-2比率升高,从而诱导肿瘤细胞凋亡。从乌贼墨中分离得到一种三肽化合物sepiainkoligopeptide(SIO),可以显著抑制肿瘤细胞增殖,SIO也可通过下调BCL-2和上调BAX蛋白表达,提高BAX/BCL-2比率诱导细胞凋亡。Fucoxanthinol是从海鞘Halocynthiaroretzi中分离得到的一种岩藻黄素衍生物,能抑制不同类型的肿瘤细胞生长,包括人类白血病细胞、乳腺癌细胞和结肠癌细胞。这种抑制作用与BCL-2表达水平的降低和CytC释放有关。

1.2通过激活JNK/p38/MAPK通路诱导肿瘤细胞凋亡

JNK/p38/MAPK通路在肿瘤细胞的凋亡过程具有重要作用。JNK/p38/MAPK通路激活可以引起CytC的释放,并激活caspases级联反应。Aplidine是从海鞘Aplidiumalbicans中分离到的一种环肽,可以通过线粒体的凋亡途径抑制淋巴瘤、乳腺癌和前列腺癌细胞的生长。Aplidine可以诱导JNK和p38MAPK两种激酶磷酸化,激活caspases级联反应和蛋白激酶δ(PKCδ),随之释放CytC。Aplidine也可通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)的释放和基质金属蛋白酶(MMP-2和MMP-9)的表达抑制新生血管形成。Ⅰ期临床试验表明,Aplidine具有良好的抗耐药作用。得到的FW523-3是一种新型脂肽化合物,具有抑制肿瘤细胞分化和诱导凋亡的特点。其凋亡机制系通过降低p38和ERK的表达,诱导肿瘤细胞凋亡。新近发现的几种化合物,如从海洋海绵Mycalesp.中得到的onnamideA和theopederinB可以诱导HeLa细胞凋亡,p38/JNK通路激活是上述化合物诱导细胞凋亡的主要机制。

1.3通过激活caspases诱导肿瘤细胞凋亡

Caspases与细胞凋亡密切相关,诱导肿瘤细胞凋亡的化合物大多可以激活不同的caspases。Ascididemin是一种从地中海海鞘Cystodytesdellechiajei中分离的四环芳香族类生物碱。Ascididemin既可以激活caspase-2,也可以通过激活JNK诱导凋亡。Spisulosine(ES285)是从蛤类海洋生物Mactromerispolynyma中分离的化合物,ES285可以通过激活caspase-3和caspase-12诱导细胞凋亡,并促进p53磷酸化。从海绵中获得的naamidineA可使线粒体膜破裂,激活caspase-3、8、9。Ircinin-1是一种从海洋海绵Sarcotragussp.中分离的二倍半萜类衍生物,能抑制人体内黑色素腺瘤细胞的生长,阻滞细胞周期停滞在G1期。Ircinin-1诱导细胞凋亡涉及释放CytC、激活caspase-3和caspase-9、上调死亡因子Fas和Fas-L。Porphyrans是硫酸多糖Porphyra的主要成分,在胃癌细胞AGS中通过激活caspase-3表现很强的诱导凋亡活性。Pardaxin是从海洋鱼类Pardachirusmarmoratus中得到的一种由33个氨基酸残基组成的多肽化合物,pardaxin除具有很强的抗菌活性外,也呈现良好的抗肿瘤活性,在舌鳞癌SCC-4细胞中可以激活caspase-3、增加p53表达诱导细胞凋亡。

1.4通过促进CytC释放诱导肿瘤细胞凋亡

CytC从线粒体释放到细胞质的过程是启动细胞凋亡的关键步骤。CytC释放到细胞质中,与凋亡蛋白酶活化因子(Apaf-1)结合,进而激活caspase-9,诱导肿瘤细胞凋亡。LAQ824是一种组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)抑制剂,最初从海绵Psammaplysillasp.中得到,LAQ824可以引起肿瘤细胞周期阻滞,诱导细胞凋亡。最近的研究表明,LAQ824能通过触发线粒体释放CytC,诱导肿瘤细胞凋亡。经LAQ824处理的A549肿瘤细胞内的凋亡诱导因子(apoptosisinducingfactor,AIF)、核酸内切酶G(EndoG)、CytC的表达都有所增加。另外,研究发现LAQ824也能促进caspase-3、8、9的活化。从海蛞蝓Elysiaornate提取分离的lamellarins是一类多环生物碱类。LamellarinD可以通过靶向作用于拓扑异构酶Ⅰ诱导线粒体途径的细胞凋亡。LamellarinD引起S期和G2/M期细胞周期阻滞,降低线粒体膜通透性,破坏线粒体内跨膜电位,促进CytC释放,抑制肿瘤细胞的生长。

1.5通过NF-κB信号通路诱导肿瘤细胞凋亡

NF-κB转录因子是细胞凋亡的重要调节因子。NF-κB常常通过激活抗凋亡蛋白和抗氧化分子拮抗细胞凋亡,抑制性激酶IκBkinase(IKK)的磷酸化是激活NF-κB的重要过程。从海洋真菌Diaporthesp.中分离获得的mycoepoxydiene(MED)是一种聚酮类化合物,在胆管癌中MED可以通过抑制IKK磷酸化,减少MMP-9表达从而抑制NF-κB的激活,诱导细胞凋亡。MicroscleroderminA是从海绵Microsclerodermasp.中分离获得的一种环肽化合物,是一种新的NF-κB抑制剂,可以抑制NK-κB活化诱导细胞凋亡。

1.6通过多靶点途径诱导肿瘤细胞凋亡

许多海洋来源的化合物可以影响细胞凋亡通路的不同步骤,调控不同靶点发挥诱导凋亡的作用。如ascididemin不仅可以激活caspases,也可以影响JNK通路;LAQ842在肿瘤细胞中不仅诱导线粒体促凋亡因子的释放,还能激活caspases活性;Ircinin-1诱导细胞凋亡包含内源性和外源性两条通路。从海洋蠕虫Cephalodiscusgilchristi中提取的cephalostatins是一种二萜类化合物。Cephalostatin1选择性引起线粒体释放信号分子Smac/DIABLO诱导肿瘤细胞凋亡。进一步研究表明,cephalostatin1还可以促进JNK磷酸化,其诱导细胞凋亡主要涉及caspase-4和caspase-9的激活。Jaspamide可以通过激活caspase-3、降低BCL-2和MCL-2蛋白水平、增加BAX蛋白表达诱导细胞凋亡。从海洋生物毛蚶Arcasubcrenata中分离到的多肽P2有很好的抗癌活性。在宫颈癌HeLa细胞中,P2不仅改变BCL-2/BAX比率,还可以激活caspase-3,7,9活性,增加DNA修复酶(polyADP-ribosepolymerase,PARP)表达量;还能影响JNK/38/MAPK和ERK1/2通路,从而显示促凋亡活性。Cryptophycin52是迄今为止发现的最强的微管蛋白抑制剂。Cryptophycin52诱导凋亡需要caspases的激活,同时还受BCL-2家族成员和p53调节。DideoxypetrosynolA是一种从海洋海绵Petrosiasp.中得到的聚乙炔类化合物,具有很强的细胞毒性。

从海洋海绵Jaspissp.中提取分离的jaspineB是一种鞘氨醇衍生物,其可以引起CytC的释放和caspases的激活,诱导黑色素瘤细胞凋亡。SomocystinamideA(ScA)可以通过内源性和外源性途径诱导多肿瘤细胞和血管内皮细胞凋亡。

1.7通过未知机制诱导细胞凋亡

某些海洋化合物诱导肿瘤细胞死亡显示细胞凋亡的特征,如DNA片段化、细胞核固缩和细胞膜肿胀等,然而它们诱导凋亡的机制尚不明确。例如,从海洋蓝藻cyanobacteriumLyngbyasp.分离的一种乙炔脂肽jahanyne经证实具有很好的诱导凋亡作用和很强的细胞毒性,对HeLa细胞和HL60细胞的半数抑制浓度(IC50)值分别是1.8和0.63μmol·L?1,但是其促凋亡作用机制尚不清楚。本课题组发现了多种具有抗肿瘤活性的海洋多肽,Mere15是从海洋生物文蛤Meritrixmeritrix中分离的多肽。Mere15可以通过增加细胞通透性和抑制微管蛋白聚合显示其抗肿瘤活性。最新的研究结果表明,Mere15也可以诱导p53依赖性细胞凋亡。CS5931是从海鞘Cionasavignyi中分离的抗肿瘤多肽,它可以引起线粒体途径的肿瘤细胞凋亡。CS5931具有良好的体内抗肿瘤活性,对人肺癌A549细胞裸鼠移植性肿瘤的抑瘤率达到75%以上。

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