中国海洋抗肿瘤药物市场规模有多大？2020海洋生物医药市场发展现状及前景趋势分析

海洋医药行业作为新的经济增长点，海洋生物医药产业有着无可比拟的优势，从中央到地方都提高了对海洋生物医药产业的重视程度，政策加码扶持、行业巨大的潜在发展空间，吸引了众多资本在此聚集，海洋生物医药的发展速度明显加快。据悉，洋生物医药行业是指以海洋生物为原料或提取有效成分，进行海洋生物化学药品、保健品和基因工程药物的生产活动，包括基因、细胞、酶、发酵工程药物、基因工程疫苗、新疫苗;药用氨基酸、抗生素、维生素、微生态制剂药物;血液制品及代用品;诊断试剂;血型试剂、X光检查造影剂、用于病人的诊断试剂;用于动物肝脏制成的生化药品等。

海洋生物医药基地有哪些？

以广州、湛江、厦门、舟山、青岛、烟台、威海和天津8个国家海洋高技术产业基地，以及上海临港、江苏大丰、福建诏安、大连4个科技兴海产业示范基地;初步形成以广州、深圳为核心的海洋医药与生物制品产业集群和福建闽南海洋生物医药与制品集聚区等。

海洋抗肿瘤药物研发进展

1.1通过改变BCL-2/BAX比率诱导肿瘤细胞凋亡

BCL-2家族成员包含促凋亡因子和抗凋亡因子两类,肿瘤细胞的凋亡取决于BCL-2家族成员间的平衡,BCL-2和BAX是抗癌药物的重要靶点。在线粒体途径的凋亡过程中,BCL-2家族中至少有18个促/抗凋亡蛋白参与。此外,这些蛋白因子可能产生直接或间接的拮抗或协同作用。BAX作为BCL-2家族中的促凋亡成员,可以通过调节线粒体功能影响肿瘤细胞凋亡。已发现了多种海洋化合物可以通过调节BCL-2家族成员间的平衡诱导细胞凋亡。从海洋无脊椎动物苔藓虫Bugulaneritina中获得了多种具有大环内酯结构的化合物bryostatins。Bryostatin1不仅可以激活蛋白激酶C(PKC),还能通过线粒体途径诱导细胞凋亡。Bryostatin1上调凋亡因子BAX表达,下调抗凋亡因子BCL-2表达,导致BAX/BCL-2比率升高,从而诱导肿瘤细胞凋亡。从乌贼墨中分离得到一种三肽化合物sepiainkoligopeptide(SIO),可以显著抑制肿瘤细胞增殖,SIO也可通过下调BCL-2和上调BAX蛋白表达,提高BAX/BCL-2比率诱导细胞凋亡。Fucoxanthinol是从海鞘Halocynthiaroretzi中分离得到的一种岩藻黄素衍生物,能抑制不同类型的肿瘤细胞生长,包括人类白血病细胞、乳腺癌细胞和结肠癌细胞。这种抑制作用与BCL-2表达水平的降低和CytC释放有关。

1.2通过激活JNK/p38/MAPK通路诱导肿瘤细胞凋亡

JNK/p38/MAPK通路在肿瘤细胞的凋亡过程具有重要作用。JNK/p38/MAPK通路激活可以引起CytC的释放,并激活caspases级联反应。Aplidine是从海鞘Aplidiumalbicans中分离到的一种环肽,可以通过线粒体的凋亡途径抑制淋巴瘤、乳腺癌和前列腺癌细胞的生长。Aplidine可以诱导JNK和p38MAPK两种激酶磷酸化,激活caspases级联反应和蛋白激酶δ(PKCδ),随之释放CytC。Aplidine也可通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)的释放和基质金属蛋白酶(MMP-2和MMP-9)的表达抑制新生血管形成。Ⅰ期临床试验表明,Aplidine具有良好的抗耐药作用。得到的FW523-3是一种新型脂肽化合物,具有抑制肿瘤细胞分化和诱导凋亡的特点。其凋亡机制系通过降低p38和ERK的表达,诱导肿瘤细胞凋亡。新近发现的几种化合物,如从海洋海绵Mycalesp.中得到的onnamideA和theopederinB可以诱导HeLa细胞凋亡,p38/JNK通路激活是上述化合物诱导细胞凋亡的主要机制。

1.3通过激活caspases诱导肿瘤细胞凋亡

Caspases与细胞凋亡密切相关,诱导肿瘤细胞凋亡的化合物大多可以激活不同的caspases。Ascididemin是一种从地中海海鞘Cystodytesdellechiajei中分离的四环芳香族类生物碱。Ascididemin既可以激活caspase-2,也可以通过激活JNK诱导凋亡。Spisulosine(ES285)是从蛤类海洋生物Mactromerispolynyma中分离的化合物,ES285可以通过激活caspase-3和caspase-12诱导细胞凋亡,并促进p53磷酸化。从海绵中获得的naamidineA可使线粒体膜破裂,激活caspase-3、8、9。Ircinin-1是一种从海洋海绵Sarcotragussp.中分离的二倍半萜类衍生物,能抑制人体内黑色素腺瘤细胞的生长,阻滞细胞周期停滞在G1期。Ircinin-1诱导细胞凋亡涉及释放CytC、激活caspase-3和caspase-9、上调死亡因子Fas和Fas-L。Porphyrans是硫酸多糖Porphyra的主要成分,在胃癌细胞AGS中通过激活caspase-3表现很强的诱导凋亡活性。Pardaxin是从海洋鱼类Pardachirusmarmoratus中得到的一种由33个氨基酸残基组成的多肽化合物,pardaxin除具有很强的抗菌活性外,也呈现良好的抗肿瘤活性,在舌鳞癌SCC-4细胞中可以激活caspase-3、增加p53表达诱导细胞凋亡。

1.4通过促进CytC释放诱导肿瘤细胞凋亡

CytC从线粒体释放到细胞质的过程是启动细胞凋亡的关键步骤。CytC释放到细胞质中,与凋亡蛋白酶活化因子(Apaf-1)结合,进而激活caspase-9,诱导肿瘤细胞凋亡。LAQ824是一种组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)抑制剂,最初从海绵Psammaplysillasp.中得到,LAQ824可以引起肿瘤细胞周期阻滞,诱导细胞凋亡。最近的研究表明,LAQ824能通过触发线粒体释放CytC,诱导肿瘤细胞凋亡。经LAQ824处理的A549肿瘤细胞内的凋亡诱导因子(apoptosisinducingfactor,AIF)、核酸内切酶G(EndoG)、CytC的表达都有所增加。另外,研究发现LAQ824也能促进caspase-3、8、9的活化。从海蛞蝓Elysiaornate提取分离的lamellarins是一类多环生物碱类。LamellarinD可以通过靶向作用于拓扑异构酶Ⅰ诱导线粒体途径的细胞凋亡。LamellarinD引起S期和G2/M期细胞周期阻滞,降低线粒体膜通透性,破坏线粒体内跨膜电位,促进CytC释放,抑制肿瘤细胞的生长。

1.5通过NF-κB信号通路诱导肿瘤细胞凋亡

NF-κB转录因子是细胞凋亡的重要调节因子。NF-κB常常通过激活抗凋亡蛋白和抗氧化分子拮抗细胞凋亡,抑制性激酶IκBkinase(IKK)的磷酸化是激活NF-κB的重要过程。从海洋真菌Diaporthesp.中分离获得的mycoepoxydiene(MED)是一种聚酮类化合物,在胆管癌中MED可以通过抑制IKK磷酸化,减少MMP-9表达从而抑制NF-κB的激活,诱导细胞凋亡。MicroscleroderminA是从海绵Microsclerodermasp.中分离获得的一种环肽化合物,是一种新的NF-κB抑制剂,可以抑制NK-κB活化诱导细胞凋亡。

1.6通过多靶点途径诱导肿瘤细胞凋亡

许多海洋来源的化合物可以影响细胞凋亡通路的不同步骤,调控不同靶点发挥诱导凋亡的作用。如ascididemin不仅可以激活caspases,也可以影响JNK通路;LAQ842在肿瘤细胞中不仅诱导线粒体促凋亡因子的释放,还能激活caspases活性;Ircinin-1诱导细胞凋亡包含内源性和外源性两条通路。从海洋蠕虫Cephalodiscusgilchristi中提取的cephalostatins是一种二萜类化合物。Cephalostatin1选择性引起线粒体释放信号分子Smac/DIABLO诱导肿瘤细胞凋亡。进一步研究表明,cephalostatin1还可以促进JNK磷酸化,其诱导细胞凋亡主要涉及caspase-4和caspase-9的激活。Jaspamide可以通过激活caspase-3、降低BCL-2和MCL-2蛋白水平、增加BAX蛋白表达诱导细胞凋亡。从海洋生物毛蚶Arcasubcrenata中分离到的多肽P2有很好的抗癌活性。在宫颈癌HeLa细胞中,P2不仅改变BCL-2/BAX比率,还可以激活caspase-3,7,9活性,增加DNA修复酶(polyADP-ribosepolymerase,PARP)表达量;还能影响JNK/38/MAPK和ERK1/2通路,从而显示促凋亡活性。Cryptophycin52是迄今为止发现的最强的微管蛋白抑制剂。Cryptophycin52诱导凋亡需要caspases的激活,同时还受BCL-2家族成员和p53调节。DideoxypetrosynolA是一种从海洋海绵Petrosiasp.中得到的聚乙炔类化合物,具有很强的细胞毒性。

从海洋海绵Jaspissp.中提取分离的jaspineB是一种鞘氨醇衍生物,其可以引起CytC的释放和caspases的激活,诱导黑色素瘤细胞凋亡。SomocystinamideA(ScA)可以通过内源性和外源性途径诱导多肿瘤细胞和血管内皮细胞凋亡。

1.7通过未知机制诱导细胞凋亡

某些海洋化合物诱导肿瘤细胞死亡显示细胞凋亡的特征,如DNA片段化、细胞核固缩和细胞膜肿胀等,然而它们诱导凋亡的机制尚不明确。例如,从海洋蓝藻cyanobacteriumLyngbyasp.分离的一种乙炔脂肽jahanyne经证实具有很好的诱导凋亡作用和很强的细胞毒性,对HeLa细胞和HL60细胞的半数抑制浓度(IC50)值分别是1.8和0.63μmol·L?1,但是其促凋亡作用机制尚不清楚。本课题组发现了多种具有抗肿瘤活性的海洋多肽,Mere15是从海洋生物文蛤Meritrixmeritrix中分离的多肽。Mere15可以通过增加细胞通透性和抑制微管蛋白聚合显示其抗肿瘤活性。最新的研究结果表明,Mere15也可以诱导p53依赖性细胞凋亡。CS5931是从海鞘Cionasavignyi中分离的抗肿瘤多肽,它可以引起线粒体途径的肿瘤细胞凋亡。CS5931具有良好的体内抗肿瘤活性,对人肺癌A549细胞裸鼠移植性肿瘤的抑瘤率达到75%以上。

中国海洋抗肿瘤药物市场规模分析

2008 年至 2018年间我国抗肿瘤药物的市场规模稳步增长，市场规模由 289.86 亿元增长到1447.42 亿元，复合增长率为 18.83%。

海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用，科学家预言，最有前途的抗癌药物将来自海洋。

①现已发现海洋生物提取物中至少有10%具有抗肿瘤活性;

②美国每年有1500个海洋产物被分离出来，1%具有抗癌活性;

③目前至少已有10个以上海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。

扩大海洋生物的活性筛选，继续寻找高效的抗癌化合物，直接用于临床或作为先导物进行结构改造，开发新的高效低毒的抗癌成分，将成为海洋抗癌药物研究的发展趋势。

图表：2016-2018年我国抗肿瘤药物市场发展规模

数据来源：中研普华

2020年海洋生物医药产业发展现状及前景趋势

海洋生物医药行业是指以海洋生物为原料或提取有效成分，进行海洋生物化学药品、保健品和基因工程药物的生产活动，包括基因、细胞、酶、发酵工程药物、基因工程疫苗、新疫苗;药用氨基酸、抗生素、维生素、微生态制剂药物;血液制品及代用品;诊断试剂;血型试剂、X光检查造影剂、用于病人的诊断试剂;用于动物肝脏制成的生化药品等。以广州、湛江、厦门、舟山、青岛、烟台、威海和天津8个国家海洋高技术产业基地，以及上海临港、江苏大丰、福建诏安、大连4个科技兴海产业示范基地;初步形成以广州、深圳为核心的海洋医药与生物制品产业集群和福建闽南海洋生物医药与制品集聚区等。

世界各国已从海葵等海洋动物、微生物中分离出2万多个新化合物，其中大量处于成药性评价和临床前研究。全球海洋生物技术产业快速发展，海洋药物研发突飞猛进：国际已上市海洋药物有头孢菌素、阿糖胞苷A等8种药物，还有10余种处于临床研究阶段。到目前为止，国际上有10个海洋药物被FDA(美国食品药品监督管理局)或EMEA(欧洲药品管理局)批准用于抗肿瘤、抗病毒及镇痛等，20个海洋药物在进行Ⅰ到Ⅲ期临床研究，1400个处于临床前系统研究。同时，海洋生物制品已形成新兴朝阳产业。

海洋中蕴藏着大量的资源，海洋生物生活在一个具有一定水压，较高盐度，较小温差，有限溶氧，有限光照的海水化缓冲体系中。由于特殊的生活环境，导致海洋生物体内多糖的合成过程与陆地生物不同，并产生许多结构新颗作用特殊的话性多额，使其具有显著的药理稳定性和保效性，如调节免疫.诱导肿瘤细胞凋亡等，且毒副作用弱，已成为新药开发的主耍方向之一。

海藻表面生活菌Flawbacterium ugliginorinactan MP-55产生的，主要由葡萄糖、甘露糖和素角藻糖组成的中性杂多糖marinactan能抑制小昆虫肉瘤-180细胞的生长。研究者等发现螺旋藻多糖对肿瘤细胞存在周期特异性，能使癌细胞DNA损伤，抑制了Hela细胞的增殖。鲨鱼软骨多糖对C57BL/6J小鼠的B16黑色素瘤经血迈进行肺转移有明显抑制作用。研究者发现低分于壳聚糖可显著降低偶氮甲烷类致癌物诱导的结肠癌病交(异常隐窝灶)的形成，能抑制肝癌、宫颅窟、白血病、S180与艾氏脂水癌及结肠癌Lovo等多种癌细胞的生长。

海洋生物医药发展前景如何？

世界各国已从海葵等海洋动物、微生物中分离出2万多个新化合物，其中大量处于成药性评价和临床前研究。全球海洋生物技术产业快速发展，海洋药物研发突飞猛进：国际已上市海洋药物有头孢菌素、阿糖胞苷A等8种药物，还有10余种处于临床研究阶段。到目前为止，国际上有10个海洋药物被FDA(美国食品药品监督管理局)或EMEA(欧洲药品管理局)批准用于抗肿瘤、抗病毒及镇痛等，20个海洋药物在进行Ⅰ到Ⅲ期临床研究，1400个处于临床前系统研究。同时，海洋生物制品已形成新兴朝阳产业。

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