生物制药的定义和分类情况

一、生物制药的定义

生物制药，是利用生物技术生产在生物体内存在的天然活性物质。它的有效成分通常是一些具备生物活性的蛋白质、DNA、病毒、细胞或组织等，给药方式是直接进行组织注射。药物的制备非常依赖在生物组织/细胞直接培养，通常不能精确复制。

二、生物制药的原料来源

生物制药原料以天然的生物材料为主，包括微生物、人体、动物、植物、海洋生物等。随着生物技术的发展，有目的人工制得的生物原料成为当前生物制药原料的主要来源。如用免疫法制得的动物原料、改变基因结构制得的微生物或其它细胞原料等。

生物制药学习的重点是如何通过给大肠杆菌之类的细菌植入对应的DNA，然后再让这些DNA表达，并最终发酵出需要的蛋白质或其他化学物质。像目前市场上使用的胰岛素和很多单克隆抗体就是使用这种技术生产的。

三、生物制药的特性

生物制药的特点和化学制药有很明显的区别。化学制药是利用人工合成的一类化合药物，给药方式广泛，既可以口服、吸入，也可以注射，制备也更加灵活。

生物药的治疗原理主要是通过刺激机体免疫系统产生免疫物质发挥功效，在人体内产生体液免疫、细胞免疫或细胞介导免疫，从而达到治疗的效果。可以用于治疗肿瘤、艾滋病、心脑血管病、肝炎、自身免疫性疾病、代谢相关疾病等。

四、生物制药的分类

生物药物指的是从生物体中提取或者通过生物工程的方法合成的药物，在本质上区别于传统的可以完全人工合成的化学药物。传统化学药物一般是小分子;生物药物一般是复杂混合物或生物大分子，主要包括四大类：血液制品、疫苗、重组蛋白、单克隆抗体。

1.血液制品：

1.1注射用免疫球蛋白：从大量的健康献血者血液中提取血浆，分离纯化出免疫球蛋白(抗体)并进一步灭活病毒，最后冷冻干燥制成。

1.2特异性免疫球蛋白：与一般的免疫球蛋白制备方法相似，只是用的血浆来自于某种特定疾病的康复者身上。

1.3血浆白蛋白：白蛋白是血液中含量最多的蛋白质，占有血液中蛋白总量的50%以上，在肝脏产生，水溶性很高。人血浆白蛋白由ALB基因编码，约17kb，有15个Exons，成熟的蛋白质只有一条链，含有17个二硫键。现在人们可以通过基因工程人工大量合成白蛋白了。白蛋白的作用主要有两个：

1.3.1.维持血液的胶体渗透压(oncoticpressure)，白蛋白提供了75%-80的血浆总胶体渗透压。这里顺便说一下：血浆的总渗透压是低分子晶体物质(如葡萄糖、氯化钠、碳酸氢钠等)产生的晶体渗透压，和高分子胶体物质(如蛋白质)产生的胶体渗透压共同组成的。虽然血浆中高分子胶体物质的分子量远高于低分子晶体物质，但相对的质点数却小得多，所以血浆的总渗透压超过99%都是由晶体渗透压构成的。虽然如此，胶体渗透压对于维持血液和组织液之间的水盐平衡至关重要，这是因为小分子晶体可以在毛细血管壁之间自由通过，而大分子蛋白质则不行。血浆中大量的白蛋白可以使血浆通过毛细血管从组织液中吸水。如果血浆中的白蛋白大量减少的话，血浆会同时失水，降低血容量而增加组织液，造成水肿。

1.3.2.白蛋白能和各种配体结合，比如脂肪酸、金属离子、各种激素和药物等等。白蛋白分子量相对较小(66.5kDa)，水溶性很高，可以增加这些配体的亲水性便于运输。

1.4凝血因子：是血液中参与血液凝固的一系列蛋白分子。按照被发现的先后顺序进行编号I、II…XII等。

I：纤维蛋白原(Fibrinogen)

II：凝血酶原(Prothrombin)

III：组织因子(Tissuefactor)

IV：Ca2+

V：促凝血球蛋白原(Proaccelerin)

VIII：抗血友病球蛋白A(AntihemophilicfactorA)

IX：抗血友病球蛋白B(AntihemophilicfactorB)

等等。

2.疫苗：

减毒活疫苗：减毒活疫苗是指毒性被减弱但称有病毒活性的毒株制成的疫苗，减毒活疫苗一般通过在不同宿主中反复多代感染来制备。例如，有一些能够侵染人的病毒其中有少部分毒株能同时侵染鸡的胚胎细胞，于是我们可以用这部分毒株反毒侵染鸡的胚胎细胞，如此经过很多代以后，病毒的基因组会发生部分变异，最后可能只能侵染鸡的胚胎细胞而对人体细胞不再具有感染性了或侵染性很弱了。减毒活疫苗的优势在于，相较于其它疫苗，它一般有很强的免疫原性，能够快速而持续地诱导机体产生很强的免疫反应。但减毒活疫苗劣势也很突出，最主要的就是它的安全性，减毒的活病毒很可能重新变异，变得对人体细胞重新具有感染性了。

灭毒失活活疫苗：灭毒活疫苗顾名思义就是体外杀死病毒颗粒，比如用高温或者一些化学物质如甲醛处理使之失去活性，例如很多流感病毒疫苗就是灭毒疫苗(我本人今年在美国打的流感疫苗貌似就是灭毒疫苗)。优点是相对较为安全，缺点是灭毒活疫苗引起的免疫应答相对较弱，一般需要在第一次接种之后一段时间重新强化接种(booster)。

重组蛋白疫苗：病毒颗粒上的不同组分具有不同的免疫原性，如果我们能够筛选出来具有较强免疫原性的蛋白或多肽片段，并且知道它们是由哪个病毒基因编码的话，我们就可以将这段基因克隆出来然后在其它的载体细胞里面快速大量表达(一般是用微生物细胞，如细菌和酵母菌)。因为需要注射到人体内，所以需要继续提取和纯化抗原蛋白，加入佐剂制成疫苗进行注射。重组蛋白疫苗的优点是安全，因为疫苗中有效成分是蛋白质分子而没有任何完整的病毒颗粒了;缺点是单纯的重组蛋白引起的免疫应答程度可高可低，想要获得较强的免疫应答需要和适当的佐剂配合使用，但好的佐剂往往也是试出来的。从成本上来说，蛋白的提取和纯化步骤往往比较昂贵，并且提纯的抗原蛋白往往需要在低温下存储，否则容易降解变质，这又会造成额外的成本。

重组病毒载体疫苗：有一些病毒对人体有高度的侵染性但没有或者很弱的致病性，比如腺病毒。于是人们就可以把表达病毒抗原的基因重组到腺病毒的基因组上，通过腺病毒来表达相应抗原。用重组腺病毒载体来侵染人，病毒可以在人体内大量复制，引起持续较强的免疫应答。重组病毒载体疫苗的优点显而易见，免疫应答强烈并且相对较安全。但缺点是重组病毒载体疫苗是活病毒，病毒的基因组是可能以一些未知的机制插入到人体细胞的基因组上去的。并且要保持病毒的活性，需要一直低温保存，也叫colddistribution，成本往往是非常昂贵的。

核酸疫苗：核酸分子包括DNA和RNA，与其在体外细胞中表达抗原(重组蛋白疫苗)，或者重组到腺病毒上(重组病毒载体疫苗)，不如直接将表达病毒抗原的基因(DNA)或者这段基因转录出来的RNA通过一些高分子纳米颗粒递送到人体细胞中让人体细胞自身来表达抗原蛋白。这类方法是最近一些年才兴起的，有效性和安全性海有待验证。

3.重组蛋白：

3.1.重组蛋白疫苗：在上面疫苗部分已经介绍过重组蛋白疫苗，原理就不赘述了。疫苗主要分两大类：人用疫苗和兽用疫苗，这里对一切常见的疫苗做一个简要的介绍。

3.1.1疟疾疫苗：疟疾是一种在全球范围内流行的由蚊虫传播的寄生虫传染病，病原体为疟原虫(Plasmodium)。疟原虫是一种单细胞原生生物，隶属囊泡澡界。疟原虫属Plasmodium里面有五个种可以感染人，其中大多数劣性的(通常可以造成死亡的)有三种：P.falciparum、P.vivax、和P.ovale。根据2019年世卫组织的报告，在2018年全球有将近2.28亿人感染疟疾，其中有近40.5万人死亡，但有超过90%都发生在非洲。虽然人们已经发现有一些药物如青蒿素对治疗疟疾有比较好的效果，但一直没有有效的疫苗用来预防疟疾。到2020年为止，全世界只有一种经临床实验展示有效的抗疟疾疫苗——(RTS，S/AS01).RTS，S/AS01是一种重组蛋白，表达的是一种恶性疟原虫P.falciparum的CSP(Circumsporozoiteprotein)基因。另外现在还有很多表达其它抗原蛋白(比如Pfs25和Pfs28)的重组蛋白疫苗的研究正在进行中。

3.1.2HPV：现在已经有超过120种已知的HPV类型，其中51个类型和三个亚型能够感染人生殖器黏膜。其中有15种HPV被列为高危类型(16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68，73，and82)，3种被列为可能的高危类型(26，53，and66)，12种被列为低危类型(6，11，40，42，43，44，54，61，70，72，81，and89)。其中HPV16和HPV18是最危险的两种类型，有超过70%的宫颈癌都是由这两种HPV病毒直接引起的，我们常见的二价宫颈癌疫苗就是对抗这两种类型的HPV的，最常见的就是用HPV病毒的E6和E7两个基因表的的重组蛋白。

3.1.3流感病毒疫苗：流感病毒一般有四种，TypeABCD或甲乙丙丁，前三种感染人类，其中最危险的就是甲型流感InfluenzaA，包含很多种亚型，以鸟类为天然宿主，可以传染到人身上，造成流行病，如1918年的西班牙流感和2009年的猪流感就是H1N1甲流。流感每年都会在全世界爆发，根据WHO的报告，流感在全球每年会导致三百到五百万的重症，和29万到65万人的死亡。用重组Hemagglutinin(HA)和Neuraminidase(NA)做抗原的重组蛋白疫苗都比较常见。另外也有表达其它比较保守的基因如M2蛋白作为抗原的。

3.1.4狂犬病毒疫苗：狂犬病毒有高度的嗜血神经特性，人体感染后不会立即大量复制，狂犬病毒会从组织到周围神经系统，然后沿着神经末梢通过脊髓每天以几厘米的速度进入大脑中枢神经系统，此时狂犬病毒开始大量复制。而人类的大脑存在血脑屏障，药物和大分子抗体物质很难达到大脑，而人的中枢神经细胞是不可再生的，所以一旦狂犬病毒进入中枢神经系统几乎必死无疑。目前常见的狂犬疫苗是用固定毒株CTN-1V接种Vero细胞，进行培养后收获病毒夜制成的。狂犬病毒是负链RNA病毒，只有5个编码蛋白的基因，Surfaceglycoprotein(N)，磷蛋白(P)、基质蛋白(M)、糖蛋白(G)和依赖RNA的RNA聚合酶(L)。可以表达这些蛋白作为抗原开发疫苗。

3.1.5乙肝病毒HBV：一般表达HBVSurfaceantigen蛋白最为抗原制备疫苗

3.1.5 HIV:

3.1.6I型糖尿病：Glutamatedecarboxylase(GAD65和GAD67)。1型糖尿病人会产生GAD的自身抗体，这种自身免疫被认为会导致I型糖尿病的发生，在小鼠体内诱导对GAD的免疫耐受可以预防I型糖尿病[6][7][8]。

3.1.7动脉粥样硬化：载脂蛋白-B有两种形式：ApoB100和ApoB48，ApoB100是低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白的主要载脂蛋白。低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白和动脉粥样硬化有直接正相关关系[9]。ApoB100蛋白上有两个抗原决定簇p210和p143，这两个抗原表位可以有效的诱导机体产生ApoB100抗体从而预防动脉粥样硬化[10]。

3.1.8高血压：人体内的血管紧张素Angiotensin是一种寡肽类激素，能引起血管收缩从而升高血压。其中血管紧张素II活性相对较高，是降血压治疗很好的靶点，重组血管紧张素II也可以用来制造预防高血压的疫苗[11][12]。另外，人们在食物中也发现了多种多肽可以有效地降低血压[13]。

3.1.9阿尔兹海默症：大脑中β-淀粉样蛋白的聚集被认为与阿尔兹海默症的发生直接相关。RAGE(Receptorforadvancedglycationendproducts)负责将β-淀粉样蛋白运输到大脑，因此是预防和治疗阿尔兹海默症的靶点之一。

3.2.治疗型重组蛋白：重组蛋白除了可以用来当做疫苗，也越来越广泛地用在疾病的治疗上面。

3.2.1胰岛素：胰岛素就不多说了，是治疗糖尿病的特效药。现在有一些胰岛素类似物如SCI-75效果比自然产生的胰岛素还要好。人体胰岛素由INS基因编码，翻译出110aa的Preproinsulin前胰岛素原，然后经过一系列加工形成含有两条多肽链的蛋白质。

3.2.2各种细胞因子：

3.2.2.1白细胞介素IL

3.2.2.2干扰素IFN

3.2.2.3肿瘤坏死因子TNF

3.2.2.4生长因子GF

3.2.3促红细胞生成素Erythropoietin

3.2.4生长激素Somatropin

4.单克隆抗体：

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